Dead Space 2 — это прямой сиквел научно-фантастического хоррора про приключения инженера Айзека Кларка. После инцидента на «Ишимуре» Айзек попадает в другую колонию, куда, как оказалось, проник и вирус некроморфов, так что нашему герою вновь предстоит сразиться с отвратительными монстрами, дабы выжить и сбежать от этой угрозы раз и навсегда.

События начинаются три года спустя после событий оригинала, когда некроморфы заполонили станцию «Титан» на орбите Юпитера — это стало возможно после того, как ученые «Титана» воссоздали Обелиск, контролирующий монстров, в недрах своих лабораторий. Контролировать созданный Обелиск ученые оказались не в состоянии, и некроморфы вырвались на свободу, угрожая жизни и здоровью Айзека, который после пережитого на Планетарном Потрошителе стал страдать странными галлюцинациями, которые преследуют его на протяжении всей игры.

Арсенал Айзека пополнился несколькими новыми разновидностями брони и оружия, дабы противостоять новой угрозе — а противостоять есть чему, так как монстры так же обновили свой бестиарий.